La biología sintética ha traído muchos avances al espacio bioterapéutico durante la última década. El costo cada vez menor de la secuenciación y la edición precisa del genoma ha allanado el camino para la medicina personalizada. Al mismo tiempo, la tecnología de IA generativa ha permitido diseñar anticuerpos con una tasa de éxito clínico mucho mayor. Sin embargo, el ingenio de los científicos todavía se ve desafiado por las leyes de la biología. Todos los productos biológicos son susceptibles a tasas de degradación y respuestas inmunitarias impredecibles, además de estar limitados a los 20 aminoácidos naturales que componen estos productos terapéuticos.

Pero ahora, una startup está desafiando ese paradigma. Pearl Bio, una compañía de biología sintética respaldada por Khosla Ventures, salió recientemente del modo sigiloso con una gran cartera de propiedad intelectual de 24 patentes que protegen su tecnología innovadora: un organismo genéricamente recodificado. Con él, Pearl Bio está creando clases completamente nuevas de materiales para productos biológicos inteligentes.

El organismo genéticamente codificado de Pearl, combinado con la maquinaria de traducción diseñada por la célula, rompe las reglas de la vida al permitir la incorporación de bloques de construcción más allá de los 20 aminoácidos que existen en la naturaleza. Esta tecnología puede alterar el paradigma médico al producir productos químicos novedosos que resuelven los desafíos existentes en el espacio de la inmunoterapia y allanan el camino para materiales completamente nuevos.

¿Qué es un Organismo Genéticamente Recodificado (GRO)?

La tecnología fundamental de Pearl es un organismo codificado genéticamente (GRO) que anuncia una nueva era de biología sintética. Las reglas de la vida están escritas en un código genético de cuatro letras: A, T, C y G. Estas letras forman palabras de tres letras, llamadas codones, que codifican los aminoácidos que forman los tejidos y las enzimas de todos los seres vivos. Sin embargo, la biología no es perfecta: hay 64 combinaciones posibles de ATCG pero solo 20 aminoácidos. Este fenómeno se conoce como “redundancia”.

La idea de usar esos codones redundantes para un propósito práctico ha existido por un tiempo. “Se remonta a finales de la década de 2000. Trabajaba como postdoctorado en el laboratorio de George Church, junto con Michael Jewett”, recuerda Farren Isaacs, cofundador y asesor científico de Pearl Bio. “Siempre éramos los primeros en llegar al laboratorio por la mañana. No había nadie alrededor en ese momento, y hacíamos una lluvia de ideas”.

Isaacs y Jewett, el otro cofundador y asesor científico de Pearl Bio, estaban trabajando en la vanguardia de la biología sintética en ese momento: “Yo estaba recodificando genomas y Michael estaba diseñando ribosomas. Nos dimos cuenta que cuando juntas esas dos tecnologías, tienes la capacidad de reutilizar básicamente el código genético y la maquinaria de traducción de cualquier célula para producir materiales completamente nuevos”, dice Isaacs.

En 2013, los científicos del laboratorio de Isaacs lograron liberar una de esas combinaciones de tres letras editando todo el genoma de E. coli. Ahora, el codón que falta podría asignarse para codificar cualquier otra cosa, como los aminoácidos no naturales que no se encuentran en ningún ser vivo. Al introducir estos componentes básicos nuevos en la naturaleza, podría crear proteínas que sean impermeables a la degradación, se dirijan a tejidos específicos y estados de enfermedad, y adjunten cargas útiles altamente especializadas.

“Eso podría conducir a tipos fundamentalmente nuevos de terapias que tengan una estabilidad más prolongada y una inmunogenicidad reducida”, dice Isaacs.

Una nueva forma de GRO

Pasaron los años, pero Isaacs, Church y Jewett siguieron trabajando en ajustar la tecnología para mejorar y ampliar lo que podía hacer. En 2020, decidieron cofundar Pearl Bio junto con Amy Cayne Schwartz, directora de operaciones y directora comercial, y George Church y Jesse Rinehart de Yale como asesores científicos. Pearl Bio se financió y lanzó oficialmente en el tercer trimestre de 2021.

“Esto es algo que hemos estado incubando durante muchos años: desarrollar la tecnología, eliminar el riesgo de la prueba de concepto y presentar la propiedad intelectual”, dice Isaacs. “Con las empresas de tecnología de plataforma, desea estar preparado para avanzar en el desarrollo de productos desde el primer día”.

Y Pearl Bio lo era. Habían estado trabajando para asegurar una cartera impresionante de 19 patentes para acaparar el mercado de productos biológicos multifuncionales. La patente de EE.UU. recientemente emitida 11.649.446 otorga a Pearl Bio la licencia exclusiva para diseñar productos biológicos programables mediante la codificación de productos químicos sintéticos y ahora eleva sus cifras totales de patentes a 24.

Cuando se publicó el artículo que describía el primer GRO en 2013, la tecnología y la cepa se dieron a conocer públicamente. Pero al igual que la primera versión de iOS, había muchas cosas que debían mejorarse para que la variedad se adaptara mejor a las aplicaciones comerciales. Por ejemplo, la versión publicada inicialmente solo tenía un codón libre, lo que significaba que solo podía codificar un aminoácido alternativo. Pearl llevó este concepto más allá y ahora también posee los derechos exclusivos de un GRO recientemente desarrollado con dos canales de codificación abiertos para dotar de multifuncionalidad a las proteínas terapéuticas.

“Otra pieza clave de IP son los ribosomas anclados ortogonales. Esto permite a Pearl diseñar el ribosoma para que funcione de manera eficiente con sustratos exóticos más allá de los aminoácidos L-alfa, abriendo el acceso a nuevas clases de biomateriales terapéuticos. Esta capacidad promete transformar el desarrollo biofarmacéutico", dice Jewett.

Otras empresas también han intentado desafiar el paradigma dentro del espacio bioterapéutico. Por ejemplo, Ambrx, una compañía biofarmacéutica en etapa clínica que utiliza una tecnología de código genético expandido, hizo una oferta pública inicial por US$ 126 millones en 2021. Sin embargo, la tecnología de Ambrx no utiliza organismos genéticamente codificados. Synthorx es otra compañía de genomas sintéticos en este espacio que fue adquirida por Sanofi por US$ 2.5 mil millones en 2019. Su tecnología de Alfabeto Genético Expandido que agrega un nuevo par de bases de ADN se puede usar para crear productos biológicos optimizados.

Lo que distingue a Pearl Bio es que posee una serie de patentes de bloqueo amplio que le otorgan el derecho exclusivo de codificar aminoácidos sintéticos utilizando sintetasas diseñadas y maquinaria de traducción para impulsar la incorporación en múltiples sitios de aminoácidos sintéticos y otros componentes básicos con especificidad de sitio en Alto rendimiento y pureza.

Schwartz cree que esta tecnología está preparada para superar muchas de las deficiencias de los productos biológicos actuales en el mercado: "Por ejemplo, optimizar la relación fármaco-anticuerpo ha sido un desafío decisivo porque cuando se une el fármaco a los residuos de aminoácidos naturales, se limita en el número y ubicación específica ya que múltiples lisinas, por ejemplo, se encuentran en una proteína dada y son críticas para su función. Por lo tanto, los enfoques que se unen a los aminoácidos naturales están restringidos, conducen a productos heterogéneos y, por lo general, anulan la función de la proteína. Por el contrario, Pearl puede unir hasta 50 aminoácidos sintéticos con precisión monomérica para ajustar las propiedades terapéuticas al tiempo que conserva la secuencia y la función de la proteína”.

Tal precisión permite programar una ventana terapéutica con una vida media de hasta tres semanas para abordar indicaciones de enfermedades específicas o poblaciones de pacientes. “Con esto, tenemos la oportunidad de avanzar tanto en la mejor terapia de su clase como en la primera de su clase para abordar necesidades críticas no satisfechas y resolver los desafíos que afectan a la industria biológica”, dice Schwartz.

El futuro de la bioterapéutica

Pearl se ha posicionado como líder en este nuevo campo gracias al avance de la tecnología y al posicionamiento en el panorama IP. Han desarrollado capacidades multifuncionales exclusivas de próxima generación, como agregar monómeros sintéticos, múltiples tipos de modificaciones y múltiples ubicaciones.

“Es emocionante ver ideas de pizarras de hace más de 15 años realizadas en tecnologías que ahora están preparadas para transformar el panorama terapéutico y desarrollar nuevos biomateriales. Pearl es pionera en una nueva era de diseño bioterapéutico al permitir el acceso a nuevos objetivos de enfermedades y la evolución de clases de moléculas completamente nuevas”, indica Church.

“Hoy podemos acceder a dos funcionalidades distintas. Con nuestros fondos de la Serie A, avanzaremos en la tecnología para acceder a tres o más funcionalidades distintas”, dice Schwartz. “Estamos emocionados de llevar moléculas de próxima generación a la clínica para cambiar el panorama terapéutico con la evolución de los productos biológicos programables inteligentes”.

*Nota publicada originalmente en Forbes EE.UU.