Este nuevo descubrimiento científico supone un profundo cambio en el campo de la biología y, además, se posiciona para dar nuevas herramientas biológicas en la lucha contra el cáncer entre otras múltiples áreas. El núcleo del ser humano es metabólicamente activo, según los hallazgos de una nueva investigación realizada por científicos españoles, que trabajan en el Centro de Regulación Genómica de Barcelona, y por investigadores de la Universidad de Medicina de Viena.
La investigación, que publica la revista 'Molecular Systems Biology', muestra que, en situación de crisis, el núcleo celular llama a las enzimas antioxidantes al rescate. Según Sara Sdelci, directora del equipo de investigación, el hecho de que el núcleo sea metabólicamente activo es un “profundo cambio de paradigma”.
Para realizar este reparación, cuando se produce un daño generalizado del ADN, el núcleo se protege a sí mismo al poner en marcha una maquinaria mitocondrial propia que mantiene la integridad del genoma. Hasta ahora se consideraba que el núcleo celular era “metabólicamente inerte”, ya que importaba todas sus necesidades a través de cadenas de suministro en el citoplasma que se encuentra por fuera del núcleo.
Cómo es la maquinaria celular
Una célula humana típica es metabólicamente activa, porque produce reacciones químicas que convierten los nutrientes en energía y productos útiles que sustentan la vida. Estas reacciones también crean especies reactivas de oxígeno, subproductos peligrosos como el peróxido de hidrógeno que dañan los componentes básicos del ADN de la misma manera que el oxígeno y el agua corroen el metal y forman óxido. Así como los edificios colapsan por el efecto acumulativo del óxido, las especies reactivas de oxígeno amenazan la integridad del genoma.
Se cree que las células equilibran delicadamente sus necesidades energéticas y evitan dañar el ADN al contener la actividad metabólica fuera del núcleo y dentro del citoplasma y las mitocondrias. Las enzimas antioxidantes se implementan para eliminar las especies reactivas de oxígeno en su origen antes de que lleguen al ADN, una estrategia defensiva que protege a los aproximadamente 3 mil millones de nucleótidos de sufrir mutaciones potencialmente catastróficas.
Pero, si de todos modos se produce daño en el ADN, las células se detienen momentáneamente y realizan reparaciones, sintetizando nuevos componentes básicos y llenando los vacíos. A pesar del papel central del metabolismo celular en el mantenimiento de la integridad del genoma, no ha habido ningún estudio sistemático e imparcial sobre cómo las perturbaciones metabólicas afectan el proceso de daño y reparación del ADN.
Esto procesos con particularmente importante para enfermedades como el cáncer, que se caracterizan por su capacidad para secuestrar procesos metabólicos para un crecimiento sin restricciones.
El equipo de investigación liderado por Sara Sdelci en el Centro de Regulación Genómica (CRG) en Barcelona y Joanna Loizou en el Centro de Investigación de Medicina Molecular de la Academia de Ciencias de Austria en Viena y la Universidad Médica de Viena abordó este desafío llevando a cabo varios experimentos para identificar qué enzimas y procesos metabólicos son esenciales para la respuesta al daño del ADN de una célula.
Ensayos de ruptura de ADN
Los investigadores indujeron experimentalmente daños en el ADN en líneas celulares humanas utilizando un medicamento de quimioterapia común conocido como etopósido. El etopósido actúa rompiendo cadenas de ADN y bloqueando una enzima que ayuda a reparar el daño.
Sorprendentemente, la inducción de daño en el ADN produjo una regeneración y acumulación de especies reactivas de oxígeno dentro del núcleo. Los investigadores observaron que las enzimas respiratorias celulares, una fuente importante de especies reactivas de oxígeno, se trasladaron de la mitocondria al núcleo en respuesta al daño del ADN.
Los hallazgos representan un cambio de paradigma en la biología celular porque sugiere que el núcleo es metabólicamente activo.
“Donde hay humo, hay fuego, y donde hay especies reactivas de oxígeno, hay enzimas metabólicas en acción. Históricamente, hemos pensado en el núcleo como un orgánulo metabólicamente inerte que importa todas sus necesidades del citoplasma, pero nuestro estudio demuestra que existe otro tipo de metabolismo en las células y se encuentra en el núcleo”, explica la doctora Sara Sdelci, investigadora líder en el Centro de Regulación Genómica.
Los investigadores también utilizaron CRISPR-Cas9 para identificar todos los genes metabólicos que eran importantes para la supervivencia celular en este escenario. Estos experimentos revelaron que las células ordenan a la enzima PRDX1, una enzima antioxidante que también se encuentra normalmente en las mitocondrias, que viaje al núcleo y elimine las especies reactivas de oxígeno presentes para evitar daños mayores. También se descubrió que PRDX1 repara el daño al regular la disponibilidad celular de aspartato, una materia prima que es fundamental para sintetizar nucleótidos, los componentes básicos del ADN.
“PRDX1 es como un limpiador de piscinas robótico. Se sabe que las células lo usan para mantener su interior limpio y evitar la acumulación de especies reactivas de oxígeno, pero nunca antes a nivel nuclear. Esto es una evidencia de que, en un estado de crisis, el núcleo responde apropiándose de la maquinaria mitocondrial y establece una política de emergencia de rápida industrialización”, asegura la doctora Sdelci.
Potenciales aplicaciones médicas
Estos hallazgos pueden guiar futuras líneas de investigación del cáncer. Algunos medicamentos contra el cáncer, como el etopósido utilizado en este estudio, destruyen las células tumorales al dañar su ADN e inhibir el proceso de reparación. Si se acumula suficiente daño, la célula cancerosa inicia un proceso en el que se autodestruye.
Durante sus experimentos, los investigadores descubrieron que la eliminación de genes metabólicos críticos para la respiración celular, el proceso que genera energía a partir del oxígeno y los nutrientes, hizo que las células sanas normales se volvieran resistentes al etopósido.
De hecho, la doctora Joanna Loizou, de la Universidad de Viena, destaca que “hemos aprendido cómo se entrelazan los dos procesos celulares fundamentales de reparación y metabolismo del ADN y nuestros hallazgos arrojan luz sobre cómo la orientación de estas dos vías en el cáncer podría mejorar los resultados terapéuticos para los pacientes”.
Este hallazgo es importante, según Sdelci, porque muchas células cancerosas son glicolíticas, lo que significa que incluso en presencia de oxígeno generan energía sin producir respiración celular y ello significa que es probable que el etopósido, y otras quimioterapias con un mecanismo similar, tengan un efecto limitado en el tratamiento de tumores glicolíticos.
Por ello, los autores del estudio han hecho un llamamiento para explorar nuevas estrategias, como el tratamiento dual que combina etopósido con fármacos que también aumentan la generación de especies reactivas de oxígeno para superar la resistencia a los fármacos y matar las células cancerosas más rápido.
También se están planteando la hipótesis de que la combinación de etopósido con inhibidores de los procesos de síntesis de nucleótidos podría potenciar el efecto del fármaco al prevenir la reparación del daño del ADN y garantizar que las células cancerosas se autodestruyan correctamente.
Las investigadoras lograron un nuevo entendimiento del metalismo en el mismo corazón celular, y a partir de ello se abren las puertas para innovaciones que seguramente impactarán en una mejor calidad de vida.
* Con información de EFE